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肖新华:罕见新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择
时间:2018年11月10日 信息来源:本站原创 点击:

 肖新华:罕见新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择

专家简介:肖新华,教授,北京协和医院主任医师。北京糖代谢研究会副会长、中国研究性医院协会糖尿病学专业委员会主委,中国老年保健协会糖尿病专业委员会侯任主任委员,中国糖尿病防治康复联盟副理事长,中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长,中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长,中华中医药学会糖尿病分会常委,美国糖尿病学会专业委员会委员,中央保健会诊专家。

2018 中国药品评价高峰论坛于近期胜利召开,与会期间,来自北京糖代谢研究会副会长、中国糖尿病防治康复联盟副理事长、北京协和医院内分泌科的肖新华教授,针对「新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择」这一话题,带来了精彩的演讲。

新生儿糖尿病(ndm)的定义

ndm 是一种罕见的遗传性糖尿病,发生于患儿出生后 6 个月,病因不明,发病率为 1/(40 万~50 万)新生儿。根据临床特征的不同,可将 ndm 分为暂时性 ndm(pndm)和永久性 ndm(tndm)2 种,前者患儿出生后 1 周内确诊,发病 12 周后可自行缓解或消除,后者诊断时间高于前者,但高血糖持续终身,需终生使用胰岛素治疗。

pndm 和 tndm 的基因突变

目前,从临床特征上目前尚无法有效鉴别诊断 pndm 和 tndm,但分子生物学的发展帮助揭开了 pndm 和 tndm 的病因和谜团:在研究中发现,abcc8 突变可导致 pndm 和 tndm 发生,而 kcnj11 突变可导致 pndm 发生,这两种突变基本占到 pndm 发病的 45%。目前应鉴定出 23 种基因异常都会引起 ndm,除 abcc8 与 kcnj11 外,还包括染色体 6q24,gck、foxp3 等。父源性 6 号染色体的不当表达与 tndm 发生关系密切。

目前共发现 3 种异常:

(1)6 号染色体的父系单亲等二体(upd6);

(2)父源性 6 号染色体长臂的不均衡双拷贝;

(3)6q24 关键基因片段的甲基化缺失。

本研究围绕 15 例 atp 敏感性钾通道(katp)突变所致 ndm 患者的基因检测结果,其中 2 例诊断为 tndm,13 例诊断为 pndm,10 例确定为 kcnj11 突变所致 ndm,5 例确定为 abcc8 突变所致 ndm。对其临床特征对比发现,同一突变位点,不同 aa 突变类型,可导致不同临床表型;同一突变位点,而同样 aa 突变类型,亦可能表现不同临床表型;

同样的致病基因型,对磺脲类药物(sus)不同的治疗反应也不同。katp-ndm 患者口服磺脲类药物转换治疗情况显示,76.9% 的 katp-ndm 患者可成功转换为 sus 单药治疗,且转换成功组与失败组患者相比,其起始转换治疗(岁)显著低于后者,且前者转换后的 hba1c(%)显著低于后者(5.9±0.4 vs 9.6±2.1)。

因此,尽早起始 sus 治疗,可有效预防 idend 综合征的发生。

国内首例 sus 转换治疗

北京协和医院确诊了国内首例 kcnj11 基因(r201 h)杂合突变导致的 ndm,在征询家长意见并签署知情同意书后,对患儿采取了格列本脲替代治疗,患儿对格列本脲反应良好,治疗 1 周即可完全停用胰岛素治疗。患儿服用格列本脲剂量约为 0.2 mg/kg/d,明显低于国外报道使用剂量(0.5-0.8 mg/kg/d),其空腹及餐后血糖基本控制在正常范围,无明显低血糖反应,且患儿的神经、肌肉系统伴随症状亦较前明显改善。

小结

ndm 是一种具有遗传异质性和临床表现异质性的综合征,通过建立有效的分子筛查机制,可以使部分 ndm 患者获得最适当的治疗方式,改善其生活质量。而对 ndm 分子机制的探究,也加深了对胰岛素分泌调控分子网络的认识。